内在的无声战斗：你的器官如何在妈妈和爸爸的基因之间做出选择

研究表明，在细胞竞争的驱动下，母系或父系X染色体的选择性表达因器官而异。

MRC医学科学实验室淋巴发育小组今天（7月26日）在Nature Genetics上发表的一项新研究显示，表达母系或父系X染色体的细胞在身体的不同部位可以选择性地偏斜。该研究利用来自1000基因组计划的人类数据，结合人类X染色体连接DNA序列变异的小鼠模型，以推进我们对具有两条X染色体的生物学女性个体发育的基本理解。

X染色体选择背后的机制

到目前为止，人们认为母系和父系X染色体在整个身体中的使用是相似的。这项新研究表明，这并不总是正确的，不同的器官可能偏向于使用母系或父系X染色体。这项工作还揭示了驱动这种偏斜的过程：表达一条或另一条X染色体的细胞之间的竞争。在某些个体中，心脏等器官中的细胞主要使用来自父母一方的 X 染色体，而免疫细胞几乎完全使用来自另一方父母的 X 染色体。这为理解XX个体发展的基本原则和机制迈出了重要的一步。

X染色体选择的意义

生理上的女性继承了两条X染色体——父母双方各一条——以及构建和维持身体的所有其他遗传物质。但是，尽管父母双方的X染色体都存在，但只有一条X染色体在任何给定的细胞中积极表达。由于每条X染色体的DNA序列都具有遗传变异，因此每个细胞实际上都选择表达来自父母一方或另一方的一组独特特征。

“我们意识到，当细胞选择它们的两条X染色体中的一条而不是另一条时，它们也选择了表达哪一组遗传变异，”领导淋巴细胞发育研究小组的Matthias Merkenschlager说。“因此，单个细胞表达不同的遗传变异。我们现在正在努力更多地了解X连锁遗传变异如何塑造生物体发育，以及特定组织中的选择性X染色体使用是否会影响以后生活中某些疾病的可能性。

STAG2基因的研究重点

研究人员专注于X染色体上的一种特定基因，称为STAG2。他们发现，在一条X染色体上携带变异型STAG2的女性细胞未能发育成称为淋巴细胞的免疫细胞，这些细胞在一条X染色体上携带变异型STAG2，而在另一条X染色体上携带STAG2的常见（“参考”）版本。

相比之下，具有相同 STAG2 变体的细胞在 XY 男性（具有 X 染色体的单个拷贝）或两个 X 染色体都携带该变体的女性中完全有能力形成淋巴细胞。

研究人员得出结论，阻止变异细胞形成淋巴细胞的不是变异细胞本身，而是表达STAG2参考版本的细胞的存在。这表明细胞会争夺“许可”以在体内形成特定的细胞类型。这些发现揭示了以前未被重视的X连锁多样性的新方面：细胞之间的相互作用可以塑造X连锁多样性对特定细胞类型和组织的贡献。

即使表达参考 STAG2 的细胞在形成血液方面胜过竞争，表达该变体的细胞也可能在身体的其他部位占主导地位。对于该研究的主要作者Teresa Buenaventura来说，这激发了个人的好奇心：“'参与这个项目对我来说特别令人兴奋，因为它让我对每条X染色体对我的不同组织的贡献感到好奇，”她说。

这些发现揭示了以前被低估的X连锁多样性的一个方面，其中表观遗传多样性克隆之间的相互作用可以塑造X连锁遗传多样性对特定细胞类型和组织的贡献。