1岁11个月女童顽固缺氧、脑出血，病因竟藏在妈妈和祖母身上

*仅供医学专业人士阅读参考

本文回顾一例罕见病例的诊疗全过程

摘要

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是一种罕见的常染色体显性遗传性血管疾病，其特征为多部位的毛细血管扩张性损害，导致反复出血。该病的遗传概率大约为50%，并且主要发生在青壮年。HHT的患病率估计在1/5 000～1/10 000，且与特定基因突变有关 。本病呈不完全外显率，随年龄增长表现度增加，绝大多数患者于成年后诊断，儿童特别是婴幼儿期确诊病例相对罕见，更少有患儿并发严重的功能残疾。HHT的诊断依据2000年公布的Curaçao标准，该标准包括反复自发性鼻衄、特征部位的毛细血管扩张、内脏受累和阳性家族史等临床表现。近年来研究表明，将超声心动图指标加入Curaçao标准中，可提高对HHT的诊断敏感性而不影响特异性 。统计数据显示，HHT在不同种族、地域及性别中无明显差异 ，但至今关于该病的报道以国外相对居多，国内近年仅见个案报道且以成人为主，提示目前国内医疗特别是儿科领域对该病的诊治及认识水平相对不足。本研究回顾了在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心儿童重症监护室诊治的1例HHT患儿临床资料，并进行相关文献复习，以提高儿科医师对该病的认识。

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是一种罕见的常染色体显性遗传性血管疾病，其特征为多部位的毛细血管扩张性损害，导致反复出血。该病的遗传概率大约为50%，并且主要发生在青壮年。HHT的患病率估计在1/5 000～1/10 000，且与特定基因突变有关 。本病呈不完全外显率，随年龄增长表现度增加，绝大多数患者于成年后诊断，儿童特别是婴幼儿期确诊病例相对罕见，更少有患儿并发严重的功能残疾。HHT的诊断依据2000年公布的Curaçao标准，该标准包括反复自发性鼻衄、特征部位的毛细血管扩张、内脏受累和阳性家族史等临床表现。近年来研究表明，将超声心动图指标加入Curaçao标准中，可提高对HHT的诊断敏感性而不影响特异性。统计数据显示，HHT在不同种族、地域及性别中无明显差异，但至今关于该病的报道以国外相对居多，国内近年仅见个案报道且以成人为主，提示目前国内医疗特别是儿科领域对该病的诊治及认识水平相对不足。本研究回顾了在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心儿童重症监护室诊治的1例HHT患儿临床资料，并进行相关文献复习，以提高儿科医师对该病的认识。

病例资料

1 一般资料

患儿，女，1岁11个月，以“咳嗽3周、气促伴发绀2 d”为主诉于2023年9月10日收入广州医科大学附属妇女儿童医疗中心儿童重症监护室。入院前3周患儿无明显诱因出现阵发性干咳；入院前1周就诊于当地医院考虑“支气管肺炎”，予头孢呋辛、阿奇霉素抗感染及雾化、静脉注射人免疫球蛋白等治疗；入院前2 d出现气促、发绀，胸部CT平扫发现右肺上叶、下叶多发感染，右肺病灶实变可能，纤维支气管镜检查提示支气管内膜炎，肺泡灌洗液病原提示人呼吸道合胞病毒A型阳性。因治疗后病情无好转，为进一步治疗转入我院。患儿系第1胎第1产，胎龄37+1周剖宫产出生，出生体重2.7 kg。生后按时添加辅食，既往对“牛奶蛋白”过敏，表现为皮疹、腹泻，体重增长略缓慢，运动发育无明显落后。患儿父母非近亲结婚，患儿父亲体健；患儿母亲曾体检发现“肺部结节”，孕晚期出现“血气胸”，诊断“肺动静脉血管畸形”，于外院行介入手术并康复；患儿外祖母曾有结核病史，已治愈，有鼻血管瘤病史，未规范治疗。入院查体：体温36.7 ℃，脉搏151次/min，呼吸53次/min，血压101/68 mmHg（1mmHg=0.133kPa），体重10 kg（10th~15th），身高88 cm（85th~90th）。神志清，精神差，周身无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇轻微发绀，呼吸促，吸气三凹征阳性，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在细湿啰音。心律齐，心音有力，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未触及肿大，肠鸣音存，神经系统查体未见阳性体征。四肢肢端稍凉，轻度杵状指，毛细血管再充盈时间2 s。

2 辅助检查

动脉血气分析（氧流量5 L/min）：pH 7.36，PaO260.8 mmHg，PaCO2++3.6 mmol/L，乳酸0.8 mmol/L，BE-6.5 mmol/L，肺泡-动脉血氧分压差399 mmHg，动脉血氧饱和度89.5%；血常规：白细胞计数12.6×1099/L；C-反应蛋白2.06 mg/L；降钙素原0.1 ng/mL；肝功能、肾功能、心肌酶谱、心肌标志物、凝血四项及D-二聚体大致正常；呼吸道病毒抗原：呼吸道合胞病毒阳性，EB病毒定量、巨细胞病毒定量、结核抗体、血培养、深部痰培养均阴性。床边X线胸片提示双肺纹理增强，右肺门周围炎（ 图1 ）；心脏彩超、腹部彩超未见异常。

3 诊治经过

患儿诊断：重症肺炎（呼吸道合胞病毒感染）、Ⅰ型呼吸衰竭，先后予高流量氧疗、有创呼吸机辅助通气支持，高参数有创通气下患儿低氧血症不能改善，反复唇周及甲床发绀，经皮血氧饱和度波动于60%~95%，监测动脉血气分析PaO2波动于41~78 mmHg，肺泡-动脉血氧分压差波动于390~560 mmHg，PaCO2基本正常。复查X线胸片右肺病灶无变化，完善胸部增强CT及血管重建提示双肺少许炎症( 图1 )，考虑右肺下叶肺动静脉瘘。介入行肺动脉造影见右肺下叶一团块状造影剂填充，将导管进一步超选至异常血管处，造影显示多处肺动静脉瘘，予弹簧圈栓塞治疗（ 图2 ）。术后患儿呼吸机参数显著下调，缺氧症状明显改善，次日顺利撤离有创呼吸机，中低流量吸氧支持下经皮血氧饱和度波动于95%~98%，期间尝试离氧不耐受，脱氧后经皮血氧饱和度波动于90%~93%，呼吸平顺，无气促、发绀，住院12 d准予携家庭低流量吸氧出院随诊。

图1

患儿肺部影像学检查图片

图2

患儿血管造影图片

4 基因检测

对患儿及其父母进行全外显子组测序提示

ENG

基因检出c.997_998insGGTA杂合变异，导致第334位的亮氨酸变异为终止密码子（p.L334*），经Sanger测序验证该基因变异来源于患儿母亲（ 图3 ）。暂无该变异在人群中发生频率和致病性的相关报道，利用Mutation Taster软件进行蛋白功能预测，结果为有害，根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级指南为可能致病变异。结合患儿临床特征和分子遗传学结果，最终诊断为HHT。

图3

患儿及其父母ENG 基因Sanger测序图

出院随诊5个月，患儿离氧仍不耐受，影响活动及日常生活，进一步行右肺下叶肺动脉畸形切除，术后顺利脱氧。1个月后发现患儿右侧肢体肌力下降，头颅MR及血管成像提示患儿左侧颞顶枕叶多发软化灶伴胶质增生，左侧小脑存在两处血管畸形并少量出血( 图4 )，予脑动静脉畸形介入栓塞治疗。术后患儿规律于我院康复训练，右侧肢体肌力较术前好转，可行走，语言发育稍落后。

图4

患儿头颅磁共振及血管成像图片

讨论

HHT，也称为Osler-Rendu-Weber病，是一种常染色体显性遗传性疾病，

ENG

、

ACVRL1

、

SMAD4

等基因的功能缺失突变是主要致病原因。这些基因是转化生长因子β和人骨形态发生蛋白9-10信号通路的组成部分，该通路对维持血管稳态至关重要 。这些基因突变会破坏信号通路的正常功能，导致血管稳态失衡，使得血管生成相关通路尤其是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)通路过度激活，进而引发血管异常增殖和动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVMs）的形成。在局部VEGF过表达及机械应激、日光暴露等外界因素的诱导下，血管病变呈局灶性、多样性发展，报道显示即使携带同一位点基因突变，患者的疾病表现也可能存在显著差异 。根据核心致病基因的不同，HHT主要分为HHT1和HHT2，分别由位于9q34.11染色体的

ENG

基因和位于12q13.13染色体的

ACVRL1

基因突变所致，前者以无义突变或移码突变为主，后者以错义突变常见，两者在临床表现上难以区分；而

SMAD4

突变则相对罕见，可导致幼年息肉病-HHT综合征，三者约占所有确诊病例90%以上。此外，

GDF2

、

RASA1

、

EPHB4

、

DROSHA

等基因突变也可能与HHT相关。

AVMs是HHT的标志性改变，由毛细血管后微静脉扩张逐步与小动脉直接连接形成，过程中伴随血管平滑肌细胞覆盖减少和炎症细胞浸润。HHT所有临床体征均由不同器官系统中不同大小和数量的AVMs引起，发病个体间具有明显的异质性。AVMs可为特定皮肤黏膜区域（如唇、舌、鼻腔和消化道黏膜）的毛细血管扩张，表现为平坦或微隆起黏膜的按压可褪色的不规则红斑，引起自发或复发性鼻衄、呕血、缺铁性贫血等。报道显示，AVMs是半数以上自发性鼻衄患者的主要致病原因。AVMs也可影响肺、脑、肝等重要器官系统，导致咯血、低氧血症、卒中、脑脓肿、脑出血、高输出性心力衰竭等危及生命的并发症。Guilhem等研究还发现，HHT患者合并感染的风险较高（如金黄色葡萄球菌感染），部分存在辅助T淋巴细胞减少等免疫异常，但具体发生机制尚不明确。

报道显示，HHT患者主要致残、致死原因为肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformations，pAVMs）和脑动静脉畸形。pAVMs是最常见的类型，临床也称为肺动静脉瘘。国外一项多中心儿科队列研究显示，目前已知可引发HHT的所有基因型均可发生pAVMs，其中以

ENG

基因突变最常见，而约90%的pAVMs患者最终会被诊断为HHT。肺动静脉的异常交通导致肺动脉内的静脉血未经毛细血管网氧合而直接汇入肺静脉回流至左心，从而引起心外右向左分流。根据病灶受累区域及程度的差异，患者可能无症状，也可能出现呼吸困难、运动不耐受、杵状指、发绀等分流相关症状，或因血管破裂引发咯血及因反常栓塞引发中风、脑脓肿等严重并发症。本例患儿是以供氧不能改善且不伴二氧化碳潴留的顽固性低氧血症为主要临床特征，血气分析PA-aO2显著升高，心脏超声未见心内结构异常，符合心外右向左分流特征。患儿X线胸片提示病变局限且随病情发展无明显变化，病灶大小与临床缺氧程度显著不符，在心脏超声除外心内结构畸形的基础上，临床高度怀疑pAVMs。经胸超声心动图被国际认为是pAVMs初筛的首选检查，血管造影是诊断的金标准，但两者均为侵入性检查，对于临床高度怀疑肺内分流的患儿，可通过肺增强CT及CT血管造影进一步证实。微小毛细血管扩张在CT上呈磨玻璃样密度影或结节样改变，增大并成熟后可呈动脉瘤样改变。本例患儿肺CT及CT血管造影提示右肺下叶一团块状异常信号影，增强见明显强化，大小约3.8 cm×3.0 cm×2.6 cm，经血管造影明确诊断右肺下叶动静脉瘘。由于患儿母亲及外祖母均有血管畸形史，提示家系可能存在遗传疾病，经全外显子组测序发现患儿

ENG

基因检出c.997_998insGGTA（p.L334*）杂合变异，目前暂无此位点变异在人群中发病的频率和致病性相关文献报道。致病机制推测与该位点移码突变使终止密码子提前出现，导致翻译过程终止无法合成完整的ENG蛋白，最终导致调节血管生成的稳态失衡有关。该变异来源于患儿母亲，结合本例病例特点及家族史，考虑为致病变异最终诊断HHT。鉴于HHT可能同时累及多个器官系统，诊断后应完善对其他重要脏器，尤其是脑动静脉畸形的筛查，以避免并发症的发生。遗憾的是，由于诊治经验欠缺，本例患儿在确诊后未能及时接受相关检查，直至出现肌无力表现后才进一步明确病因，这增加了不良预后的风险。

HHT目前没有特效治疗手段，近年来不断有抗血管生成药物应用于该病的报道，如可阻断VEGF传导通路的贝伐珠单抗以及可抑制VEGF表达的沙利度胺等，多数以成人报道为主且处于临床研究阶段，尚无此类药物应用于儿童患者的经验报道。HHT患儿若出现伴有血氧饱和度降低的pAVMs以及有颅内出血高风险的脑动静脉畸形，经导管栓塞治疗被认为是安全有效的治疗方法，无法进行栓塞或栓塞效果不佳患儿也可进行手术切除以进一步改善临床结局，而对于临床无症状或症状轻微的患儿，则需定期监测、随访 。

总之，HHT是相对少见、未被广泛认知的遗传性疾病，儿童期症状常不典型，早期容易漏诊、误诊。对于临床上出现对氧疗反应不佳，影像学病灶固定且局限、与临床缺氧程度明显不符的患儿，可尽早通过CT或血管重建等检查手段筛查pAVMs可能，如有家族史常是HHT的重要提示，基因检测可提高该病的诊断率。一旦诊断HHT，应尽早进行其他脏器特别是脑血管畸形筛查，对无明显症状患儿定期观察随访，有相关症状患儿首选导管栓塞治疗，必要时可进一步手术切除病灶。

本文来源：

[1] 李潇男,尹雅斯,张剑珲. 遗传性出血性毛细血管扩张症致肺动静脉瘘合并脑出血一例[J]. 中国小儿急救医学,2026,33(07)：557-560.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2026.07.015